Cercetătorii lui Alzheimer au aruncat o plasă mai largă pentru a găsi un leac

Cercetătorii lui Alzheimer au aruncat o plasă mai largă pentru a găsi un leac

În ciuda celor 35 de milioane de oameni din întreaga lume care suferă de boala Alzheimer astăzi, nu a existat un nou medicament aprobat din 2004. Odată cu schimbarea demografică către un din ce în ce mai în vârstă în vârstă Populația, s -a prevăzut că numărul de persoane afectate de demență se va tripla până în 2050, cu costul pentru sistemul de asistență medicală estimat a fi de 1,1 trilioane de dolari.

Neuropatologia complexă care stă la baza bolii Alzheimer (AD) este doar Începând să fim înțeleși și am zgâriat suprafața doar în investigarea rolului pe care îl joacă fiecare biologie care stă la baza propagarea bolii.

Această complexitate poate fi folosită ca armă împotriva bolii prin combinarea medicamentelor din diferite biologii cu speranța că un atac terapeutic multipronat se va adăuga la o vindecare.

pentru a lua în considerare jucătorii în astfel de combinații, să trecem în revistă ceea ce știm astăzi.

Când Alois Alzheimer a descris pentru prima dată plăcile amiloide și încurcăturile neurofibrilare drept caracteristici cardinale ale bolii, a adus o revoluție în percepție; Dementa a trecut de la a fi o stigmă socială sau un semn de caracter slab la o boală fizică a creierului care ar putea fi vindecată într -o zi prin dezvoltarea de noi medicamente.

A fost nevoie de aproape 80 de ani pentru ca oamenii de știință să „despartă” plăcilor amiloide și încurcăturile neurofibrilare și să descopere compoziții în principal ale peptidei beta-amiloide (βAP sau Aβ) și, respectiv, proteina asociată microtubulului.

Coincidentă cu aceste descoperiri cheie, a apărut o schismă curioasă: comunitatea de cercetare a început să se împartă în tabere care au favorizat βAP sau Tau ca agenți cauzali principali în AD.

Această schismă a devenit atât de pronunțată în anii 90, încât a fost poreclită în mod capricios „războiul βaptist/tauist”.

În timp ce știința prosperă în urma urmăririi ipotezelor concurente, războiul βaptist/tauist a avut o consecință nefericită: cercetarea care căutau o înțelegere mai integrată a fiziopatologiei AD au fost descurajate, iar abordările clinice ale tratamentului au devenit restrânse.

gene cu efect mare au concentrat atenția asupra βAP

Proponenții βAP au emis ipoteza că o generație de βAP dintr-o proteină mai lungă numită proteină precursoare amiloidă (APP) este un eveniment seminal în cadrul Dezvoltarea AD.

Această viziune a fost puternic stimulată de descoperirea faptului că un număr important de mutații genetice în APP și în γ-secretază-una dintre enzimele care eliberează βAP de la APP-a dus invariabil la o formă de debut precoce a AD de AD de AD .

Entuziasm construit pentru ideea că încetinirea vitezei cu care βAP a fost eliberat de APP sau împiedicând βAP să formeze agregate despre care se crede că este toxic în creier ar împiedica sau întârzia să se dezvolte AD și ar putea atenua probabil simptomele AD în AD pacienți.

„Ipoteza amiloidului” a fost acum urmărită în clinică în ultimele 2 decenii prin proiectarea inhibitorilor pentru Enzimele care scapă β-secretază și γ-secretază, care sunt responsabile pentru generarea βAP.

O altă abordare terapeutică a fost proiectarea anticorpilor care se leagă de βAP sau agregate de βAP pentru a accelera îndepărtarea lor din creier sau pentru a le reduce toxicitatea.

Rezultatele studiului clinic până în prezent pentru tratamentele destinate ipotezei amiloidelor sunt dezamăgitoare în cel mai bun caz.

Inhibitorii de prima generație γ-secretază au fost susceptibili de proiectare, dar au fost afectate de probleme de siguranță. Inhibitorii β-secretazei penetrante central au fost mult mai dificil de proiectat și intră acum doar în studii clinice avansate.

Anticorpi multipli împotriva βAP nu au reușit să -și îndeplinească obiectivele clinice primare. Dacă au fost testate prea târziu în boală sau nu au funcționat, nu este clar.

Deci, în timp ce este prematur să scrii un epitaf pentru „ipoteza amiloidă”, înregistrarea clinică până în prezent sugerează că trebuie să aruncăm o plasă mai largă în lupta împotriva AD.

Genele cu efect mai mic dezvăluie complexitatea genelor Alzheimer

care afectează generarea de βAP din APP sunt rare, dar cresc șansele unuia de a obține AD cu debut precoce până la aproape certitudine.

De -a lungul anilor, au apărut alte gene și familii de gene care afectează riscul de AD. Aceste variante de gene tind să aibă o distribuție mult mai largă în populația generală, dar impactul lor asupra creșterii riscului pe viață de dezvoltare a AD este mai mic decât pentru așa-numitele gene familiale.

În consecință, a fost adesea necesar să se studieze populații mari – spre deosebire de familiile individuale – pentru a identifica acești factori de risc genetic.

Cea mai veche și cea mai cunoscută dintre aceste gene „cu efect mai mic” este o variantă specifică a apolipoproteinei E, cunoscută sub numele de ApoE4. Deținerea unei singure gene APOE4 crește riscul de viață de a dezvolta AD de trei ori în caucazieni.

În timp ce studiile APOE ale cercetătorilor AD s-au concentrat pe rolul său potențial ca proteină de transport βAP, acest accent reflectă probabil " βAPTIST BIAS. ”

APOE a fost studiat mai pe larg pentru rolul său cauzal în boala vasculară/metabolică. Privită din această perspectivă, nu trebuie să se uite mai departe decât gena aplicației care a stârnit mișcarea βaptistă pentru a găsi conexiunile vasculare ale AD: mutațiile din interiorul βAP duc la boli vasculare ale creierului, iar cea mai bine stabilită funcție pentru o variantă a aplicației este ca o ca o ca o ca o ca un Regulator al cascadei de coagulare a sângelui.

Aceste și alte constatări din ultimii ani au determinat AD să fie privite ca o boală vasculară/metabolică, chiar determinând că AD să fie denumită „diabet de tip 3”.

Rolul genelor sistemului imunitar înnăscut în AD

Studiile de asociere la nivelul genomului abordează genetica AD de la capătul opus al spectrului ca studii unice de familie. Aceste studii explorează genomul complet al unui număr foarte mare de indivizi care să caute gene care contribuie la riscul de boală.

Astfel de studii au identificat noi gene și familii de gene care stau la baza fiziopatologiei AD. Printre cei mai proeminenți dintre acești jucători se numără genele sistemului imunitar înnăscut.

Studii care explorează modificările activității transcripționale pe întregul genom implică, de asemenea, sistemul imunitar înnăscut în AD.

Un exemplu interesant de notă este Trem2, o genă imunitară înnăscută care-similar cu ApoE4-crește riscul de viață de a dezvolta AD de trei ori în anumite populații. Genetica Trem2 extinde conexiunea vasculară curioasă a AD într-un mod similar cu APP: în timp ce anumite mutații cresc riscul de AD, alte mutații duc la boala Nasu-Hakola-o demență vasculară.

înapoi la Tau, acolo, acolo nu este încă o mutație genetică tau identificată care duce la AD. În timp ce acest fapt a dat lui Tau un dezavantaj hotărât în ​​războiul βaptist/tauist, alte proprietăți ale patologiei tau implică clar Tau în demență.

În primul rând, există mutații genetice în Tau cunoscute pentru a duce la demență non-ad. După cum am văzut cu Exemple de Trem2 și App, astfel de mutații oferă indicii importante despre biologia publicitară, chiar dacă nu duc în mod specific la anunțuri.

În al doilea rând, modificările patologice în tau sunt asociate cu o mare varietate de tulburări ale sistemului nervos central (SNC), numite colectiv tauopatii.

În al treilea rând, aspectul patologiei legate de tau în AD se corelează mult mai bine cu debutul demenței decât cu aspectul plăcilor amiloide (care pot preceda AD clinic cu zeci de ani). Astfel, absența unei legături genetice directe între tau și AD este un argument slab pentru a sublinia rolul potențial al tau în patogeneza AD.

O abordare integrată a AD este emergentă

cum se foloseste reduslim șirul recent al eșecurilor de studiu clinic în AD ne va învăța puțin dacă sunt folosite doar pentru a reînvia rivalitățile vechi βAPTISTI/TAUIST. Mai degrabă, știința emergentă ne amintește că AD este o boală complicată, cu mai multe etape de dezvoltare.

Cercetătorii sunt susceptibili să învețe mult mai multe despre biologia AD prin investigarea legăturilor comune între patologiile implicate în AD, mai degrabă decât să studieze aceste patologii izolate.

Patru biologii coapte pentru investigarea acestor legături comune în AD sunt βAP/patologie amiloidă, patologie tau/neurofibrilară, disgreglare vasculară/metabolică și dereglare imunitară înnăscută/neuroinflamare. Doar câteva dintre numeroasele puncte de intersecție cunoscute pentru aceste biologii sunt menționate aici.

Punerea tuturor pieselor de puzzle biologice va dura timp. Din păcate, epidemia de anunțuri cu care se confruntă generația Baby Boomer îmbătrânită se apropie rapid, fără timp de rezervă.

În absența unei înțelegeri integrate a modului în care se dezvoltă anunțul și ce tratamente pot funcționa cel mai bine în diferite etape ale bolii, este important, ca și în alte boli complexe, să luăm în considerare strategii precum terapia combinată mai devreme decât am putea fi Urmărește în mod tradițional acestea.

În afară de numeroasele tratamente orientate către βAP în dezvoltarea clinică în stadiu ulterior pentru AD, TRX-0237 este un compus orientat către tau în dezvoltare.

Un număr mare de anticorpi monoclonali direcționați la Tau sunt, de asemenea, în dezvoltare preclinică. Agenții care au o concentrare a bolii vasculare/metabolice includ insulina intranazală, pioglitazona agonistă PPARy și nilvadipina blocantului canalului de calciu.

Tratamentele care vizează sistemul imunitar includ imunoglobulina intravenoasă și antagonistul RAGE TTP-488.

acești agenți și alții care sunt revizuiți mai cuprinzător în altă parte, împreună cu abordări simptomatice, cum ar fi antagonistul 5HT6 Idalopirdine – un compus de investigare conceput pentru a îmbunătăți funcția neurocognitivă – sunt posibili concurenți pentru combinații.> Pentru a face terapia combinată în anunț, o realitate, va împrumuta o frază – „luați un sat” pentru a face acest lucru.

Lideri din industrie, Administrația pentru Alimente și Droguri (FDA), Institutele Naționale de Sănătate (NIH), academie și grupuri de pacienți vor trebui să se reunească pentru a permite finanțarea, proiectarea încercărilor și rezolvarea unei gazde a problemelor complexe asociate cu furnizarea de terapie combinată.

Dar există speranță. Astfel de parteneriate public-private precum platforma globală a Alzheimerului și altele au început deja să preia această provocare importantă.

  • Alzheimer’s/Dementia
  • Studii clinice/Studii medicamentoase
  • Neurologie/Neuroștiință
  • Seniori/Îmbătrânire

Bài viết liên quan